Angiogenesis juga berkembang menjadi sesuatu yang bersifat patologis dan berhubungan dengan kanker, inflamasi, penyakit kulit dan penyakit mata. Kondisi patologi angiogenesis ini dikarakterisasi oleh pembentukkan pembuluh darah baru dan penghancuran sel normal yang ada di sekitarnya. Berbeda dangan angiogenesis fisiologis, angiogenesis patologi ini dapat berlangsung lama sampai beberapa tahun dan biasanya berhubungan dengan beberapa gejala klinis. Angiogenesis patologi adalah pembentukkan pembuluh darah baru yang tidak normal dimana tubuh akan kehilangan kontrol dalam mengatur keseimbangan sekresi angiogenik stimulator dan inhibitor. Sel kanker akan memproduksi angiogenics growth factor yang menyimpang dalam jumlah yang banyak dimana efeknya akan kuat sekali dalam meniadakan efek angiogeneics inhibitor. Sebagai akibatnya adalah terjadinya pembentukkan pembuluh darah yang baru dengan sangat cepat dalam pola yang tidak terkontrol. Awal kejadian angiogenesis secara molekular dapat di lihat pada gambar.
Pertumbuhan sel kanker yang sangat cepat akan menginduksi keadaan kekurangan oksigen (hypoksia) pada sel kanker tersebut, oleh karena itu sel kanker akan merespon dengan mengekspresikan hypoxia inducible factor (HIF). Dalam keadaan hipoksia, HIF akan masuk dan terakumulasi dalam nukleus (inti sel), dimana HIF ini merupakan signal tranduksi ekspresi gen beberapa protein, diantaranya adalah beberapa protein penting bagi sel kanker dalam menginduksi peristiwa angiogenesis sel endotel.
Faktor pertumbuhan seperti VEGF, Fibroblas Growth Factor (FGF) dan TGF akan menginduksi jalur-jalur (seperti PLCĪ³, PI3K, Src, Smad signaling) yang akan mengakibatkan proliferasi sel endotel, peningkatan permeabilitas vascular dan migrasi sel endotel. Ekstrasellular Matrix Protease dan beberapa regulator akan menginduksi matrix remodeling yang akan mempersiapkan migrasi sel endotel dari pembuluh darah yang telah ada (host) membentuk pembuluh baru. Cytokines akan meningkatkan pertumbuhan kanker dan menginduksi ekspresi protein signal (seperti Slit2) yang akan mengembangkan pembentukan jaringan penghubung pembuluh darah dengan sel kanker.
Selain keadaan hipoksia, jalur PI3K dan Ras juga dapat meningkatkan ekspresi HIF dengan cara meningkatkan translasi HIF. Kerusakkan jaringan normal, keadaan ischemia dan inflamasi akan mengakibatkan munculnya magropagh dan bone marrow-derived inflammatory cells (BDMC) pada area yang didesak oleh sel kanker, dimana monosit ini akan menginduksi angiogenesis dengan cara yang sama, yaitu dengan pelepasan protein-protein yang akan menginduksi pembentukan pembuluh darah baru.
Angiogenesis Inhibitor
Salah satu cara dalam terapi kanker adalah dengan menghambat peristiwa angiogenesis. Penghambatan pembentukkan pembuluh darah baru telah banyak dilakukan untuk beberapa indikasi, diantaranya adalah dengan menginterfensi angiogenesis pada pertumbuhan sel kanker. Beberapa mekanisme kerja (Angiogenesis Inhibitor) obat dalam menghambat angiogenesis dapat dilihat pada gambar. Salah satunya adalah dengan menghambat kerja VEGF dan atau memblokade reseptor VEGF (VEGFR-1 dan VEGFR-2).
Antiangiogenesis (Angiogenesis Inhibitor)dalam Cancer Chemotherapy dikembangkan dengan dua cara, yaitu : (1) target utama adalah terhadap faktor angiogeniknya dan (2) adalah terhadap reseptornya. Mekanismenya adalah dengan menghambat aktifitas molekul faktor angiogenik yang akan menginduksi enzim ekstraselluar matrix yang akan menyerang dinding sel endotel pembuluh darah dan menghambat proliferasi sel endotel pembuluh.
Postingan
